腫(zhong)瘤(liu)(liu)相(xiang)關巨噬細(xi)(xi)胞(bao)（TAM，Tumour-associated macrophages）是腫(zhong)瘤(liu)(liu)微環境（TME，Tumor Microenvironment）的(de)(de)重(zhong)要(yao)組(zu)成(cheng)部分，在血管生成(cheng)、細(xi)(xi)胞(bao)外(wai)基(ji)質重(zhong)塑、癌細(xi)(xi)胞(bao)增(zeng)殖、轉移和(he)免疫(yi)抑(yi)制的(de)(de)協調以及對化療(liao)(liao)藥(yao)物(wu)和(he)檢查點(dian)(dian)阻(zu)斷免疫(yi)療(liao)(liao)法的(de)(de)耐藥(yao)性(xing)(xing)中發(fa)揮作(zuo)用(yong)。相(xiang)反，巨噬細(xi)(xi)胞(bao)也可以介(jie)導(dao)癌細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)吞噬作(zuo)用(yong)和(he)細(xi)(xi)胞(bao)毒性(xing)(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)殺傷(shang)，并與先天性(xing)(xing)和(he)適(shi)應(ying)性(xing)(xing)免疫(yi)系統的(de)(de)組(zu)成(cheng)部分進行有效的(de)(de)雙向相(xiang)互作(zuo)用(yong)。因(yin)此，TAM已成(cheng)為(wei)癌癥治療(liao)(liao)的(de)(de)治療(liao)(liao)靶點(dian)(dian)。

一. 巨噬細胞的定義

巨噬細胞是高度可塑性的細胞，根據不同的信號，有不同形式的功能激活。巨噬細胞常分為兩種形式的巨噬細胞活化，通常稱為M1和M2。M1巨噬細胞可能在體外由1型T輔助細胞和先天淋巴細胞驅動的1型免疫應答期間產生的細菌產物和干擾素誘導，而M2巨噬細胞是由2型T輔助細胞和先天淋巴細胞驅動的2型免疫應答期間產生的細胞因子（如IL-4和IL-13）誘導的。M1極化與巨噬細胞依賴性組織損傷和腫瘤細胞殺傷有關，而M2極化促進組織修復和重塑以及對寄生蟲的抵抗力。在體內，在幾種炎癥狀況或組織損傷中，觀察到巨噬細胞活化的動態變化，經典活化的M1細胞與引發和維持炎癥有關，而M2或M2樣細胞與慢性炎癥的消退有關。然而(er)，一(yi)般來(lai)說，具有不同表(biao)型的混合表(biao)型或群體共存，這(zhe)表(biao)明M1/M2分類對于這(zhe)種轉錄動(dong)態細胞(bao)類型過于簡單(dan)。

二. 巨噬細胞的起源

近年(nian)來(lai)，人們還認為組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)駐留巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞（TRM，Tissue-resident macrophage）起(qi)源(yuan)于源(yuan)自骨髓造血干細(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)血液單(dan)核(he)細(xi)(xi)胞，這些單(dan)核(he)細(xi)(xi)胞不(bu)斷被募(mu)集到(dao)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)并(bing)(bing)(bing)分(fen)化(hua)成(cheng)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)特(te)異(yi)性巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞群。小(xiao)(xiao)鼠的(de)(de)(de)命運圖(tu)(tu)譜(pu)研究(jiu)改變了(le)對TRM個體(ti)發(fa)生的(de)(de)(de)看法。在(zai)穩(wen)態條件(jian)下，循環單(dan)核(he)細(xi)(xi)胞僅(jin)在(zai)特(te)定組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)（如真皮(pi)，腸和(he)心(xin)臟）中(zhong)(zhong)對組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞做出貢獻，并(bing)(bing)(bing)且這種(zhong)貢獻隨著年(nian)齡的(de)(de)(de)增(zeng)長而增(zeng)加。在(zai)其(qi)他組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)，如皮(pi)膚、大腦(nao)、肝(gan)(gan)臟或(huo)肺(fei)(fei)，巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞群來(lai)源(yuan)于源(yuan)自卵(luan)黃(huang)囊和(he)胎(tai)(tai)(tai)(tai)肝(gan)(gan)的(de)(de)(de)胚(pei)胎(tai)(tai)(tai)(tai)前(qian)體(ti)，并(bing)(bing)(bing)在(zai)胚(pei)胎(tai)(tai)(tai)(tai)發(fa)生過(guo)程(cheng)中(zhong)(zhong)浸潤這些組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)，然后在(zai)整個成(cheng)年(nian)期局部(bu)復制。因此，皮(pi)膚中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)朗格漢斯(si)細(xi)(xi)胞、腦(nao)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)小(xiao)(xiao)膠質細(xi)(xi)胞、肝(gan)(gan)臟中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)庫普弗細(xi)(xi)胞和(he)肺(fei)(fei)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)肺(fei)(fei)泡巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞獨立于成(cheng)人骨髓細(xi)(xi)胞維(wei)持(chi)自身。其(qi)他組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)包含兩種(zhong)來(lai)源(yuan)的(de)(de)(de)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞，胚(pei)胎(tai)(tai)(tai)(tai)和(he)骨髓衍(yan)生，其(qi)頻(pin)率取決于組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)和(he)病理(li)狀況(kuang)。在(zai)穩(wen)態條件(jian)下，特(te)別是(shi)在(zai)感染或(huo)炎(yan)癥時，成(cheng)體(ti)骨髓來(lai)源(yuan)的(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞被招募(mu)到(dao)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)并(bing)(bing)(bing)取代胚(pei)胎(tai)(tai)(tai)(tai)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞，經歷(li)基因重(zhong)編程(cheng)并(bing)(bing)(bing)獲得(de)與胚(pei)胎(tai)(tai)(tai)(tai)起(qi)源(yuan)對應物的(de)(de)(de)相似性。事實上，組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)特(te)異(yi)性巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞群的(de)(de)(de)特(te)征在(zai)于不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)轉錄特(te)征和(he)表觀遺傳標記，這是(shi)由特(te)定的(de)(de)(de)組(zu)(zu)織(zhi)(zhi)(zhi)因素決定的(de)(de)(de)。在(zai)癌癥的(de)(de)(de)背(bei)景(jing)下，協調這種(zhong)可塑性的(de)(de)(de)信號在(zai)不(bu)同(tong)腫(zhong)瘤(liu)之間或(huo)同(tong)一腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)不(bu)同(tong)部(bu)分(fen)和(he)階段之間差(cha)異(yi)很大，導致不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)TAM表型（圖(tu)(tu)1）。

腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)來源的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因子(zi)，如IL-10、CSF1和CCL2、CCL18、CCL17、CXCL4等趨化(hua)因子(zi)，是促腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)模式下TAM功能可(ke)塑性的(de)(de)關鍵啟動子(zi)。TAM的(de)(de)“M2樣"極(ji)化(hua)是指與腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)促進和抑制(zhi)(zhi)有效適應性免疫相關的(de)(de)功能程序。影響(xiang)巨噬細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)極(ji)化(hua)的(de)(de)新興(xing)因素是由(you)活化(hua)的(de)(de)B淋(lin)巴細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)意外分(fen)泌的(de)(de)神經遞(di)質γ-氨基丁酸（GABA）。GABA可(ke)以促進單(dan)(dan)核(he)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)分(fen)化(hua)為產生(sheng)IL-10的(de)(de)抗炎巨噬細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)并(bing)抑制(zhi)(zhi)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)毒性CD8 T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。小鼠(shu)和人(ren)類腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)中TAM的(de)(de)單(dan)(dan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)分(fen)析揭示(shi)了單(dan)(dan)核(he)吞噬細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)簇的(de)(de)復雜情況，遠遠超出(chu)了原(yuan)始簡(jian)單(dan)(dan)的(de)(de)M1/M2分(fen)類。

三. 巨噬細胞在癌癥轉移中的作用

血(xue)源性(xing)(xing)和淋巴(ba)途(tu)徑(jing)是癌(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)播散的(de)(de)(de)(de)(de)主(zhu)要(yao)途(tu)徑(jing)。小鼠(shu)模(mo)型(xing)(xing)研(yan)究表明(ming)，巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)是血(xue)源性(xing)(xing)播散和轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)的(de)(de)(de)(de)(de)重要(yao)組成部(bu)分(fen)，通過(guo)(guo)與(yu)(yu)癌(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)外(wai)基質以及(ji)(ji)先天性(xing)(xing)和適應(ying)性(xing)(xing)免疫系(xi)(xi)統的(de)(de)(de)(de)(de)其他組成部(bu)分(fen)相(xiang)互作用來影響這一多步(bu)驟過(guo)(guo)程的(de)(de)(de)(de)(de)所有步(bu)驟。在乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)發生的(de)(de)(de)(de)(de)小鼠(shu)模(mo)型(xing)(xing)中，發現(xian)(xian)巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)通過(guo)(guo)促進(jin)血(xue)管生成為(wei)(wei)(wei)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)傳播鋪平了道路，為(wei)(wei)(wei)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)擴散到肺(fei)部(bu)和在繼(ji)發性(xing)(xing)癌(ai)(ai)(ai)癥沉積(ji)物中的(de)(de)(de)(de)(de)積(ji)累提(ti)供了生態位，由趨化因(yin)子CCL2觸發的(de)(de)(de)(de)(de)趨化因(yin)子級聯反應(ying)驅(qu)動炎性(xing)(xing)單核細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)募(mu)集及(ji)(ji)其作為(wei)(wei)(wei)轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)相(xiang)關巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)保留。在同一模(mo)型(xing)(xing)中，巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)也參與(yu)(yu)促進(jin)骨轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)，驅(qu)動巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)M2極化的(de)(de)(de)(de)(de)IL-4受體（IL-4R）對(dui)于(yu)巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)介(jie)導的(de)(de)(de)(de)(de)骨轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)(yi)促進(jin)至關重要(yao)。淋巴(ba)系(xi)(xi)統是許多腫瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)主(zhu)要(yao)播散途(tu)徑(jing)。在移(yi)(yi)(yi)植(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)模(mo)型(xing)(xing)中，發現(xian)(xian)表達PDPN的(de)(de)(de)(de)(de)TAM亞(ya)群介(jie)導細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)外(wai)基質的(de)(de)(de)(de)(de)重塑(su)、淋巴(ba)管生成和淋巴(ba)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)侵襲，為(wei)(wei)(wei)癌(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)播散的(de)(de)(de)(de)(de)“幫兇(xiong)"。

四. TAM在常規癌癥治療中的應用

巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)在不(bu)同(tong)抗(kang)(kang)(kang)癌(ai)(ai)方式的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性中(zhong)具有重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)雙重(zhong)作(zuo)用，包括化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)、放(fang)療(liao)(liao)(liao)、抗(kang)(kang)(kang)血管(guan)(guan)生(sheng)成(cheng)(cheng)(cheng)和激素治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)以(yi)及(ji)免疫檢查點阻斷（ICB）免疫治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)。一(yi)些(xie)選定的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)藥(yao)(yao)物(wu)（如(ru)阿(a)霉素）誘(you)(you)導(dao)腫瘤(liu)抗(kang)(kang)(kang)原和佐(zuo)劑(ji)分子的(de)(de)(de)(de)(de)釋放(fang)使巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)參與富有成(cheng)(cheng)(cheng)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)癌(ai)(ai)癥免疫周(zhou)期(qi)，這(zhe)一(yi)過(guo)(guo)程稱(cheng)為(wei)免疫原性細(xi)(xi)胞(bao)死(si)亡。TAM耗竭對(dui)(dui)于(yu)抗(kang)(kang)(kang)腫瘤(liu)活(huo)性至關重(zhong)要(yao)。特定的(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)癌(ai)(ai)藥(yao)(yao)物(wu)可(ke)以(yi)逆轉TAM極化(hua)(hua)，從而(er)增加對(dui)(dui)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)，例如(ru)吉西他濱治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)胰腺(xian)癌(ai)(ai)，5-氟尿嘧啶治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)結直腸癌(ai)(ai)以(yi)及(ji)鉑類(lei)新(xin)輔(fu)助(zhu)化(hua)(hua)療(liao)(liao)(liao)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)高(gao)級別卵(luan)巢癌(ai)(ai)。對(dui)(dui)于(yu)通過(guo)(guo)產生(sheng)活(huo)性氧（ROS）誘(you)(you)導(dao)DNA損傷(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)，例如(ru)基于(yu)鉑類(lei)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)學療(liao)(liao)(liao)法，腸道微生(sheng)物(wu)組可(ke)以(yi)啟動(dong)腫瘤(liu)內單核吞噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)以(yi)產生(sheng)ROS，從而(er)積極調(diao)節這(zhe)些(xie)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)功效(xiao)。在放(fang)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下放(fang)射后(hou)共生(sheng)細(xi)(xi)菌(jun)和真菌(jun)的(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用相(xiang)反(fan)(fan)，真菌(jun)的(de)(de)(de)(de)(de)消耗增強了乳腺(xian)癌(ai)(ai)和黑色素瘤(liu)小鼠(shu)模型(xing)(xing)中(zhong)對(dui)(dui)輻射的(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)性，在這(zhe)種情(qing)況(kuang)下，巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)通過(guo)(guo)抗(kang)(kang)(kang)癌(ai)(ai)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)促進(jin)適應(ying)性免疫反(fan)(fan)應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)激活(huo)而(er)起作(zuo)用。因(yin)為(wei)TAM分泌(mi)以(yi)VEGF為(wei)主的(de)(de)(de)(de)(de)積極響應(ying)血管(guan)(guan)生(sheng)成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)長因(yin)子，TAM的(de)(de)(de)(de)(de)密度通常與腫瘤(liu)組織(zhi)中(zhong)血管(guan)(guan)的(de)(de)(de)(de)(de)密度相(xiang)關。因(yin)此(ci)，抗(kang)(kang)(kang)血管(guan)(guan)生(sheng)成(cheng)(cheng)(cheng)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性由(you)TAM調(diao)節。VEGF拮抗(kang)(kang)(kang)劑(ji)誘(you)(you)導(dao)血管(guan)(guan)正常化(hua)(hua)并(bing)同(tong)時(shi)重(zhong)塑TAM表型(xing)(xing)，而(er)髓(sui)系細(xi)(xi)胞(bao)通過(guo)(guo)組織(zhi)蛋白酶(mei)B和血管(guan)(guan)生(sheng)成(cheng)(cheng)(cheng)素2等代償途徑介(jie)導(dao)對(dui)(dui)抗(kang)(kang)(kang)血管(guan)(guan)生(sheng)成(cheng)(cheng)(cheng)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)耐(nai)藥(yao)(yao)性。

五. TAM和ICB免疫療法

T細胞(bao)介導(dao)的(de)(de)(de)1型免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)反應(ying)是ICB免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)療法(fa)的(de)(de)(de)基石（圖(tu)2）。骨髓(sui)單核(he)細胞(bao)是免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)抑制回路的(de)(de)(de)主(zhu)要(yao)協調因子，是ICB反應(ying)的(de)(de)(de)重要(yao)決定因素，并且對(dui)這種治療的(de)(de)(de)耐(nai)藥(yao)性(xing)至關(guan)重要(yao)。骨髓(sui)單核(he)細胞(bao)表(biao)達幾種免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)抑制分子，包括檢查點配(pei)體(ti)，如PDL1，PDL2，CD80（也稱為(wei)B7-1）和CD86（也稱為(wei)B7-2）和脊髓(sui)灰質炎病毒(du)受體(ti)（PVR，也稱為(wei)CD155和TIGIT配(pei)體(ti)之一），這是對(dui)ICB的(de)(de)(de)原發性(xing)和適應(ying)性(xing)抵(di)抗(kang)的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)外在途徑的(de)(de)(de)一部分。PDL1免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)組化評估被批(pi)準作為(wei)NSCLC和其他(ta)腫(zhong)瘤(liu)抗(kang)PD1治療的(de)(de)(de)伴隨診斷，但其預測能(neng)力可能(neng)因所考慮的(de)(de)(de)細胞(bao)類(lei)型而(er)異，例如腫(zhong)瘤(liu)或(huo)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)細胞(bao)。在臨床(chuang)前模型中，PDL1在腫(zhong)瘤(liu)浸潤免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)細胞(bao)上的(de)(de)(de)表(biao)達與抗(kang)PD1或(huo)抗(kang)PDL1的(de)(de)(de)反應(ying)有關(guan)。出乎意料的(de)(de)(de)是，巨噬(shi)細胞(bao)表(biao)達PD1，這與它們對(dui)腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)的(de)(de)(de)吞噬(shi)活性(xing)呈負相(xiang)關(guan)。

組織(zhi)質(zhi)地(di)在(zai)決定(ding)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)在(zai)ICB中的(de)(de)(de)作用方面很重要。例如，在(zai)三陰性(xing)乳腺癌中不同的(de)(de)(de)骨髓細(xi)(xi)胞(bao)(bao)譜，包括中性(xing)粒細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，介(jie)導了對(dui)(dui)ICB的(de)(de)(de)耐藥性(xing)。肝轉移(yi)中的(de)(de)(de)肝巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)通過(guo)消除T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)負(fu)調節(jie)(jie)對(dui)(dui)全身免疫治療的(de)(de)(de)反(fan)應，胸膜腔和(he)腹膜腔代表(biao)免疫抑(yi)制(zhi)(zhi)微環(huan)境中腫瘤進(jin)展的(de)(de)(de)部位。在(zai)小鼠(shu)模型和(he)患者中，TIM4+巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)抑(yi)制(zhi)(zhi)CD8 T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)反(fan)應并(bing)抑(yi)制(zhi)(zhi)ICB，用抗(kang)體(ti)(ti)阻斷TIM4可增強ICB在(zai)這些(xie)位點的(de)(de)(de)療效。在(zai)人(ren)腎細(xi)(xi)胞(bao)(bao)癌中，M2樣巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)優勢與ICB的(de)(de)(de)耐藥性(xing)有關，對(dui)(dui)免疫治療的(de)(de)(de)反(fan)應可以通過(guo)微生物組的(de)(de)(de)組成進(jin)行(xing)調節(jie)(jie)，如抗(kang)CTLA4和(he)抗(kang)PD1，其(qi)中腸道細(xi)(xi)菌的(de)(de)(de)豐(feng)度和(he)多樣性(xing)形成腫瘤骨髓浸(jin)潤。巨(ju)(ju)噬(shi)(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)耗竭可以增強各種免疫治療策(ce)略(lve)，包括疫苗接種和(he)檢(jian)查(cha)點抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)。最新(xin)研究顯示幾(ji)項結合檢(jian)查(cha)點抑(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)和(he)抗(kang)CSF1R抗(kang)體(ti)(ti)或其(qi)他以TAM為中心的(de)(de)(de)治療策(ce)略(lve)的(de)(de)(de)臨床試驗正在(zai)進(jin)行(xing)中。

六. 巨噬細胞的清除/耗竭

抗CSF1R抗體，已有多款在臨床試驗應用開發研究中。用單克隆抗體或小分子化合物靶向CSF-1/CSF-1R軸的治療方法正在試驗中。RG7155是一種靶向CSF-1R的單克隆抗體，在一項1期臨床試驗（NCT01494688）中對7名診斷為彌漫型巨細胞瘤的患者進行治療，所有患者均出現PR，2名患者出現CR。此外，在RG7155治療的患者腫瘤活檢中，CD68+CD163+巨噬細胞的數量減少，表明TAM向TME的募集減少。

靶(ba)向CSF-1R、c-Kit和(he)Flt3的酪氨酸激(ji)酶抑制(zhi)(zhi)劑PLX3397通(tong)過使TAM的M2表型(xing)去極化來阻斷(duan)腫瘤(liu)進(jin)展。PLX3397正(zheng)在包括黑(hei)色素瘤(liu)（NCT02071940、NCT02975700）、前(qian)列腺癌（NCT0149043）和(he)膠質母(mu)細胞瘤(liu)（NCT01349036）患者中(zhong)進(jin)行(xing)(xing)臨床試驗。其他CSF-1R抑制(zhi)(zhi)劑，如ARRY-382（NCT01316822）、BLZ945（NCT02829723）、AMG820（NCT01444404）和(he)IMC-CS4（NCT01346358）也正(zheng)在各種(zhong)實(shi)體(ti)瘤(liu)患者中(zhong)進(jin)行(xing)(xing)測(ce)試。

除(chu)了單(dan)藥治療外，針對(dui)CSF-1或CSF-1R的抑(yi)制劑(ji)還與化療聯(lian)合進(jin)行測試。例如，PLX3397與紫(zi)杉(shan)醇聯(lian)合用于晚期實體瘤(liu)患者(zhe)(zhe)（NCT01525602）；PLX3397與eribulin聯(lian)合用于乳腺癌患者(zhe)(zhe)的試驗（NCT01596751）；PLX3397與vemurafenib用于BRAF突變黑色素瘤(liu)患者(zhe)(zhe)（NCT01826448）；PLX3397聯(lian)合sirolimus用于晚期肉瘤(liu)患者(zhe)(zhe)（NCT02584647）等。

而對于(yu)基(ji)礎(chu)科學轉(zhuan)化(hua)研究中，確定巨(ju)(ju)(ju)噬細(xi)胞功(gong)能的一個重要手段就是體(ti)內(nei)清(qing)除(chu)巨(ju)(ju)(ju)噬細(xi)胞。Cell，Nature，Science等文(wen)獻已(yi)經廣泛(fan)使(shi)用LIPOSOMA的Clodronate Liposomes氯膦酸二鈉脂質體(ti)巨(ju)(ju)(ju)噬細(xi)胞清(qing)除(chu)劑（貨號CP-005-005）來清(qing)除(chu)巨(ju)(ju)(ju)噬細(xi)胞。靶點科技的專(zhuan)業(ye)技術團隊給清(qing)除(chu)方案量身(shen)定制，少走彎路。